硫羰新策略，获得HDACs新发现

组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase, HDACs）是生命现象中一类十分重要的蛋白酶，对染色体的结构修饰和基因表达调控发挥着至关重要的作用，其功能异常与肿瘤的发生和发展有着密切关系。因此，HDACs抑制剂的探索一直是药物研究中的核心问题之一。目前，HDACs抑制剂大致可以分为以下几种：异羟肟酸类化合物、环状四肽类化合物、脂肪羧酸类化合物、苯胺类化合物、亲电子酮类化合物，其中异羟肟酸类化合物的研究最为广泛（例如：Vorinostat，别名：SAHA）。

图1 异羟肟酸类HDACs抑制剂SAHA的作用模型

（图片来源于网络）

华东师范大学姜雪峰教授课题组与德国达姆施塔特应用科学大学Franz-JosefMeyer-Almes教授课题组合作研究，通过简便易得的硫化钾和氯仿组合策略，实现了C=S双键结构的原位构建，避免了传统硫羰基化试剂使用过程中的繁琐制备与低原子经济性，高效快速地构建起了二硫代氨基甲酸酯类（Dithiocarbamates, DTCs）多样性化合物库。在此基础上，他们发现合成的二硫代氨基甲酸酯类化合物对HDAC8和cHDAC4表现出显著的抑酶活性，是一类新型HDACs抑制剂。通过初步的生物作用机制探索，他们发现该类化合物不表现出常见HDACs抑制剂所具有的Zn²⁺络合特征，而是共价/氧化还原抑制机理，进一步的生物活化模型仍在研究中。

图2 二硫代氨基甲酸酯的合成与生物活性

（图片来源：Org. Lett.）

作者以商业可得的有机硫代硫酸盐（百灵威）和有机胺为底物，同时添加硫化钾和氯仿，一锅四组分，方便快捷地实现了二硫代氨基甲酸酯的合成并建立了相应的化合物库（图3）。此外，作者通过单晶衍射进一步确证了产物3a的结构。

图3 二硫代氨基甲酸酯化合物库

（图片来源：Org. Lett.）

该反应也适用于克级规模制备。作者通过对模板反应的考察，分离得到了1.12克目标产物，进一步表明该方法具备药物合成工艺放大的可能性（图4）。

图4 克级规模制备

（图片来源：Org. Lett.）

姜雪峰教授课题组与Franz-Josef Meyer-Almes教授课题组的合作研究，不仅发展了一种绿色实用、快速高效的合成二硫代氨基甲酸酯的方法，更重要的是找到了一类新型作用机制的HDACs抑制剂。上述工作发表在近期的Org. Lett.期刊上，第一作者是博士生谭伟（DOI: 10.1021/acs.orglett.9b02784）。

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